综述:高敏肌钙蛋白升高的临床意义
造成以上结果的关键是沟通不够。临床医生对学习高敏肌钙蛋白了解不够；检验科主动进入临床进行宣传和交流是不够的。此外，实验室还存在一些质量问题，不能始终保证结果的准确性和可控性。
这些问题早在几年前就在欧洲出现了，美国美国食品药品监督管理局(FDA)即将批准其临床应用，也会遇到这些问题。不过，美国人在正式使用前做了大量工作，形成了一些“共识”。主要目的是让临床医生知道如何最好地使用它，并科学合理地解释结果。
在国内，很多医院使用高灵敏度肌钙蛋白检测试剂已经4年了，遇到的问题越来越多。如何避免一些问题，如何统一认识？我们认为实验室和临床应加强学习和交流，学习欧美经验，避免走弯路或回头路，尽快达成共识。
首先要明确的是，“高敏肌钙蛋白”是实验特性的反映(即检测灵敏度的提高)，而不是心肌肌钙蛋白的新形式。大多数“高灵敏”试剂只是在增加样品检测量、提高标记抗体的检测浓度、降低缓冲液的背景信号、延长反应时间等方面进行了优化和改进。
改进的结果是检测灵敏度提高了10倍，可以检测到细胞质中6%-8%游离肌钙蛋白的释放。由于试剂校准品是大肠杆菌来源的人cTnT的重组体，而cTnT的第5代试剂校准品与第4代并不完全相同，所以同一样本的检测结果会有所不同，例如第4代hs-cTnT的临界值为30ng/L，而第5代cTnT的临界值为50 ng/L..关于cTnl的标准化，虽然一致性提高了10多倍，但是标准化问题并没有解决。
当cTn的增加与临床情况无关和/或其增加不随时间变化时，应考虑假阳性分析的问题。最常见的问题是纤维蛋白干扰，应再次离心。有些干扰抗体会造成假阳性和假阴性，在实验室使用封闭抗体(试剂盒中应该配备)就可以轻松解决。此外，干扰物质也可以通过稀释来识别。对于hs-cTn来说，样品的预处理和对上述问题的注意更为重要。
首先要做到几个统一。第一，命名统一，英文文献中有“高性能”、“高敏感”、“高敏感”、“超敏感”、“新型高敏感”、“敏感”、“高敏感”等。Apple等人建议在《临床化学》杂志和所有科学文献中统一使用“高灵敏度”。
同样，国内也有很多名称，如“高敏”、“高敏”、“超敏”、“增强”、“超超敏”，建议称之为“高敏肌钙蛋白(hs-cTn)”。二、统一定义需要两个条件:一是第99百分位的变异系数(cv)≤10%。其次，在健康人群中，第99百分位以下的检出率大于50%(最佳状态> 95%)。
目前能达到上述标准的hs-cTnl和1 hs-cTnT试剂有5种，但全球范围内使用的只有罗氏的hs-cTnT检测(美国除外，至今未获得FDA批准)，其他几种hs-cTnl试剂将于2014年在国内注册批准并投入临床应用。最后，单位的统一可以避免混淆，建议用ng/L或pg/ml代替目前常用的mg/ml或ug/L。
虽然2012全球心肌梗死定义第三版再次提出了第99百分位作为诊断MI的切值，但文件中明确要求，第99百分位对于MI诊断的判别能力必须由所使用的具体试剂和实验室的质控情况决定。
试剂供应商应根据用户的实际情况提供各自试剂的第99百分位数值，并反复强调同一样本中不同检测试剂的结果会有差异，不同试剂的第99百分位数值也会有差异。但在实际应用中发现，这些数据的一致性较差。到目前为止，对于第99百分位的统计分析和计算还没有一个明确的标准。
健康人的定义是什么，目前仍是争论的热点。Apple和Collinson认为对健康人的判断要考虑几点:(1)询问个人用药史，如高脂血症患者的他汀类药物使用史；(2)易导致心血管疾病的并发症，如肾病或糖尿病史；(3)临床医生通过体格检查，或心电图、超声心动图确定。
根据心脏病患者的分布分为年轻人(< 30岁)和中老年人(> 30，中位数60-65岁，代表心脏病的高发年龄)，各自选择健康人群，询问既往病史，判断潜在疾病状态，检测BNP/Nt-proBNP，排除心功能不全者。分组时应考虑性别平衡以及种族和族裔。
有些文章要求更高的修正，即参考范围的确定应参考人口学特征，包括血压、血糖、血肌酐、BNP在正常范围内，未服用心脏病药物，通过心脏超声和心脏MRI/CT检查未发现结构性心脏病等。满足这些条件是一个很大的挑战，尤其是对于老年人。
CLSI的建议是每组至少要有120人，但只适用于正态分布非参数估计方法95%(2.5%和97.5%)参考区间的建立，不适用于第99百分位的建立，建议300-500人比较合适。
使用上一代试剂在临床上考虑生物变异是不现实的，因为这些试剂不能可靠地检测健康人群中的cTn，大多数试剂在健康人群中的检出率小于15%。Apple对上述五种高灵敏试剂的生物变异进行了研究，他发现个体变异为cTnl2.2ng/L和ctnt 4.9 ng/L；参考值范围为32.0%-69.3%。
根据2007年和2012年全球心肌梗死定义，肌钙蛋白的检测有两个条件，即≥99%百分位值和CV值≤10%。如果这两个要求都得到满足，就可以在一系列的检测中发现显著的变化。
虽然第99百分位的cv值≤20%不会导致诊断和风险分层的误判，但如果那里的cv值≤10%，对实验室和临床医生来说还是很有帮助的，因为这可以让他们相信检验报告和随时间变化的数值，而这并不是分析“噪音”造成的。
2012第三版“心肌梗死诊断的全球定义”再次强调心血管标志物(优选肌钙蛋白)升高和/或降低，且至少1测量值超过第99百分位，并伴有以下至少一项:缺血性症状；ECC变更；影像证据。肌钙蛋白的检测是诊断心肌梗死的首选和必要条件。
但是要知道肌钙蛋白是心肌坏死/损伤的实验室检测，而MI是临床诊断。任何实验室检查结果的解释都不能脱离临床背景。别忘了:hs-cTn在临床应用中的主要挑战是检测不当和结果解读不正确，而不是标志物本身。
诊断ACS的基石仍然是完整详细的病史，心电图和cTn的结合是目前诊断的核心。一句话，“临床背景是关键”。用得好，在解决亵渎、诊断、风险分层、病人管理等方面都会“游刃有余”。
随着医学的不断进步，心肌梗死或损伤的标志物也在不断变化和发展。从“传统心肌酶谱”到“金标准”CK-MB，再到心肌损伤/坏死的最特异标志物——肌钙蛋白T/I；从以前的“心肌梗死标志物”到“心肌损伤标志物”；从简单的心肌梗死诊断到急性冠状动脉综合征(ACS)和危险分层的概念。
这些都体现了检验医学在心血管领域的快速发展和不断进步，而这其中的关键是让患者受益。近年来，肌钙蛋白检测的最低检测限不断降低，检测精度不断提高，并引入了“高敏肌钙蛋白”，使心肌损伤的诊断范围发生了“翻天覆地”的变化。但要知道，肌钙蛋白的检测可以特异性地反映心肌细胞的损伤/坏死，但不能反映具体的损伤机制。
换句话说，目前是“只在乎后果，不管过程。”所以，我们的惯性思维也要改变。现在要知道，高敏肌钙蛋白升高的原因归结于四个方面:1型MI或2型MI；非ACS急性病症；或慢性急性冠状动脉综合征。
既然存在以上四种情况，那么“高敏肌钙蛋白”在具体的临床应用中难免会被诟病。但是你不能因为批评/不理解而退缩甚至走回头路。
因为:
1.以第99百分位值作为诊断MI的切值，使以前临床诊断为不稳定型心绞痛的人，现在更多地被诊断为非ST段抬高型急性心肌梗死，有利于临床采取更积极的治疗措施，造福患者。这是高敏肌钙蛋白临床应用的主要价值之一。
第二，不管什么原因，肌钙蛋白升高意味着患者预后不好，需要积极查找原因，积极治疗，这一点已经形成共识。尽管欧美一些医生抱怨肌钙蛋白升高在很多情况下与ACS无关，称之为“肌钙蛋白血症”或“肌钙蛋白沉着症”，但他们并不回避已存在的问题，而是积极面对。
1.充分认识高敏肌钙蛋白的病理生理意义:要知道，所谓“正常人群”中有相当一部分(50%-95%以上)是可以检测到的；要知道高敏肌钙蛋白血液的检测时间窗会比上一代产品早2-3小时；你要知道它对心肌损伤的检测是有帮助的；
要知道肌钙蛋白是一个高度个体化的检测指标(个体指数较低)，要考虑生物变异，即个体内变异对连续结果判断的影响，hsTnT(CVi，48%)，hsTnl(CVi，9.7%)以及相似人群的个体间变异。
2.实验室的结果要准确可控:分析变异≤20%，最好< 10%(第99百分位的cv值> 10%，不能称为“高灵敏度”)；快速报告，TAT时间< < 60分钟(最好< 50分钟)；设备要24小时开机，做好低浓度的室内质控，参与高质量的室间质控；加强设备维护，保持设备处于最佳状态。
3.临床医生应尽快知道肌钙蛋白升高是急性还是慢性:即使是急性，也有AMI和非心肌缺血性急性心肌损伤(NAMI)。
非心肌缺血性急性心肌损伤有以下情况:
(1)直接心肌损伤:CHF、感染(病毒性心肌炎、感染性心内膜炎)、炎症、心肌炎、心包炎、恶性肿瘤、肿瘤化疗、外伤、电击、射频消融、侵袭性疾病、应激性心肌病左心室心尖球囊综合征；
(2)其他原因如肺栓塞、败血症、肾功能衰竭、脑血管意外、蛛网膜下腔出血等。
* *五、是否有必要持续提高肌钙蛋白检测的灵敏度* *
《AACC新闻》2065 438+01 2月刊登的几个“高灵敏度肌钙蛋白检测系统”，如贝克曼库尔特Access hs-cTnl[LOD 0.0021ug/L，99t%% 0.0086ug/L，10。纳米球HS-CTNL (LOD 0.0002 ug/L，99% 0.0028 ug/L，10%CV 0.0005ug/L，比99%的检测值低75%-95%)；
Roche-hs-cTnT(LOD 0.002ug/L，00th% 0.013ug/L，10%CV 0.012ug/L，低于99%检测值≥95%)；单一分子CTNL (LOD 0.0002 ug/L，99% 0.009 ug/L，10%CV 0.0009ug/L，低于99%检测值≥95%)，有几个LOD < 1 pg/mL以上。
目前在临床上有必要继续提高灵敏度。我觉得很有必要！因为，心肌肌钙蛋白对心肌“器官特异性，而非疾病特异性”损伤的最终判断，要通过深入研究心肌细胞相关损伤蛋白修饰的不同机制，提高检测灵敏度来解决。
Omland等使用雅培新一代hs-cTnl检测试剂对稳定型冠心病患者进行研究，发现在慢性期，hs-cTnT和hs-cTnl的释放浓度相关性中等，提示其释放机制和潜在降解模式可能不同。此外，hs-cTnl而不是hs-cTnT是先前和随后AMI的重要和独立的预测因子。
发现在AMl之前，hs-cTnl比hs-cTnT在血液循环中更重要。每个cTn亚基发挥独立的功能作用，不同的片段可能具有不同的生物活性(不同的生物学特性和转录特性)，反映了不同的细微心脏损伤的病因和从血液中的清除机制。是否有不同的诊断和预测特征仍不清楚。
另一项研究发现hs-cTnT可以作为诊断工具，即立即排除AMI。他们使用罗氏第5代cTnT检测试剂(LOD < 3 ng/L，第99百分位值14ng/L)，对703例因胸痛疑似AMI的急诊患者进行了6个月的随访。
发现HS-CTNT > 14 ng/L者中，11例为AMI，101例为非AMl；hs-cTnT3-14ng/L的患者中，19例为AMI，277例为非AMI。特别值得关注的是HS-CTNT < 3 ng/L的195例患者，无一例在半年内最终确诊为AMI。
他们的研究很好地证实了:高于第99百分位，并非所有患者都是AMI；如果低于第99百分位，AMI不能马上排除。如果Lod低于，可以立即排除AMI。为此，克利夫兰心脏中心的急诊医生皮科克为这项研究写了一篇批评文章:消极的价值。
虽然只有27.5%的胸痛患者通过这一单一实验排除了AMI，这个数字的临床相关性可能太小，但将这一策略应用于具体实践的好处是巨大的，这意味着准确排除AMI。因此，如果症状出现后6-9小时hs-cTn没有升高，则不应考虑MI。
关于药物的心脏毒性，专家一致认为hs-cTn是检测药物相关性心肌损伤的最佳生物标志物。现在制药公司已经开始使用hs-cTn来评估潜在的心脏毒性成分。这些研究可能揭示新的潜在重要的病理生理学意义，但这些由高灵敏度的检测来保证。
检测到如此低水平的cTn将对结果的解释提出挑战，但它将开启一个新的时代，即筛查亚临床人群和提高疾病监测的速度。因此，Jaffe在文章的最后说:这是一个激动人心的时刻，因为肌钙蛋白的增加可以揭示一些新的病理生理问题，这将使患者受益。
hs-cTn的高阴性预测值和低假阴性率是明确的，但阳性预测值也给临床带来了“麻烦”。虽然反复强调:我们应该把重点放在增加cTn意味着什么，而不是降低MI的诊断门槛。cTn升高意味着预后不良，但cTn升高导致的治疗不当也是危险的。为了克服这些问题，人们正在尝试各种检测方法。
虽然切值的降低会导致诊断灵敏度提高和特异性降低的双刃剑问题，但是“提高门槛”和“高度敏感”是没有意义的，其价值会大打折扣，肯定会“漏诊/掩盖”很多问题，不利于患者的及时干预和治疗。
2007年和2012年的全球心肌梗死定义中提到了肌钙蛋白的“增减”模式，即持续监测和动态观察。在实际临床应用中，只有在肌钙蛋白浓度很低的情况下，动态观察才有价值(当然，动态观察会提高诊断急性损伤的特异性，但牺牲了敏感性)。
NACB提出，两个结果之间的差异是20%(基于基线)，但这个值只是经验性的，因为它已经超过了方差分析(方差分析的最低要求)。随着hs-cTn的出现，确实有一部分患者并没有心肌缺血/梗死，而是出现了“相对值大，但绝对值小”的情况，但这些“绝对值小的增加”最终并不是MI。因此，有研究者提出以浓度高低来判断。
Hs-cTnT≤53ng/L，变异值为50%，高于53ng/L时变异值为20%，挪威实验室建议不采用第99百分位，而选择0.03ng/ml作为MI的截断值，以避免MI的过度诊断(特别是老年人血液循环中的cTnT会高于0.014ng/ml，年龄和性别会导致截断值不同)。目前hs-cTnl还没有大规模的研究，提出了具体的方案。
针对以上四种情况(1型MI或2型MI；非ACS急性病情或非ACS慢性病情)，ACCF肌钙蛋白升高临床解读专家共识2012列出了诊断流程图，供临床参考。
当hs-cTn > 99%的患者出现胸痛时，应考虑两种情况:
1.慢性升高(hs-cTn升高，但持续监测后无升高或降低)，则可能考虑结构性心脏病和慢性肾脏病，建议超声心动图确诊。
二、急性升高(连续监测后有升高或降低)，结合[临床病史
](/索引/搜索？msg _ key = % E4 % B8 % B4 % E5 % BA % 8A % E7 % 97% 85% E5 % 8F % B2)，进行心电图或心脏影像检查以确定是否存在心脏缺血的机制。如果没有心肌缺血的可能，临床治疗原发病时应考虑非缺血性急性心肌损伤，如肺栓塞、急性心力衰竭等，但应考虑CTT。
如果在临床判断中考虑心肌缺血损伤的机制，这种情况可以分为两种可能。第一，如果临床表现被认为是动脉粥样硬化斑块破裂所致，则诊断为1型MI，AMI将根据指导方针进行处理。其次，如果考虑其他突发性非冠状动脉病变，如贫血、快速性心律失常、重度高血压等。，这些情况诊断为2型MI，临床上应考虑纠正突发病变，使用阿司匹林和β-受体阻滞剂。
这个过程的目的是提高特异性和阳性预测值，缩短观察时间。这个过程在临床应用中效果如何？必须经过临床验证。至今没有形成指导性文件。
最后，我们要清醒地认识到，hs-cTn检测对患者大有裨益，临床医生在临床上仍将面临“无数挑战”，因为它是一个“不可知论”的标志物，仍有许多未解之谜！